2018中兽医药创新发展论坛农业部新兽药审评委员会委员郝智慧教授报告节录
一、
（一）抗生素应用现状
据统计在美国销售超过9,170吨的抗菌产品中，92%的用于治疗；而Mellon则指出在2270公斤的抗生素中，大约70%用于牲畜。
目前动物的感染率已高达60%-75%，而药物的耐药部分也达到90%以上。
（二）细菌耐药性产生的原因
1、 常用和新的抗生素的作用机制不变
2、 细菌的耐药性不断加强
3、 最终陷入恶性循环
4、 抗生素的大量使用
（三）细菌耐药性的机制
1、产生耐药酶类
2、改变靶位结构
3、改变膜通透性
4、形成生物被膜
（四）细菌耐药性的危害
1、超级细菌耐药酶的产生（最后“一道防线”多粘菌素耐药酶MCR-1）Wang Yang等报道动物携带MCR-1耐药基因占21%，人类占1%；
2、多药耐药性严重贺丹丹研究的935株大肠杆菌中65%的细菌出在3-13耐；
3、死亡率上升（2050年死于细菌耐药的人数高达4730000人）。
（五）控制细菌耐药性的措施
1、 研发新的抗生素
2、 针对耐药机制进行抑制剂研发
3、 合理应用现有的抗菌药物，提高抗生素疗效（抗生素联用、抗生素+中药:黄芩苷可以提高土霉素和四环素对抗金葡的疗效）。
结论：降低细菌耐药性以及提高抗生素的药效
（六）新型抗生素的开发
1、MRSA在广泛的动物物种中普遍存在，特别是在猪中，由猪相关MRSA引起的人类感染表明猪是MRSA的重要储库，并且这些细菌通过职业性接触猪而转移给人，人感染的病例也逐年逐年增加。09年，MRSA 在猪体内的分离率达到11.4%。
2、Liu et al.从一株土壤源性的枯草芽孢杆菌CAU21中分离得到一个环状抗菌脂肽，命名为bacaucin。Bacaucin对革兰氏阳性菌具有广谱的抗菌活性。
3、为降低其特定的细胞毒性，采用定量构效关系等方法对bacaucin的母体结构进行了系统的优化，成功获得了多种衍生物，经反复筛选发现bacaucin-1对MRSA具有特异性的杀菌作用，且在MRSA引起的体内和体外感染模型中均表现出很好的治疗效果。
Bacaucin的发现为控制肆虐全球的MRSA感染提供了一种新的解决方案，为进一步开发新型抗生素提供了新思路。
二、
（一）中药的研究
1、 资源丰富、历史悠久；
2、可以用于感染性疾病；
3、2015年中国兽药典共收录成方制剂196个，其中106个具有不同程度抗感染的作用，占总数的54.1%
4、 目前临床常见的疾病以呼吸系统疾病和消化泌尿系统疾病为主，2015药典收录的成方中，总计73种成方针对这3类疾病，占抗感染方剂的68.9%
5、
（二）中药的作用研究
目前，中药对病原微生物，尤其是细菌的药效学得到广泛的研究，其主要研究热点为抑制或杀灭病原微生物的活性，并且不易产生耐药性，但是其作用机制复杂。
（三）中药-抗菌机制
1、 对细菌质粒的消除作用；
2、 抑制菌体内酶的活性;
3、 改变细菌细胞膜通透性;
4、 抑制细菌外排泵系统;
5、 抑制细菌生物被膜的形成;
6、
（四）目前形势
1、 新药研发速度赶不上耐药性发生和发展的速度
2、 中药的抗菌潜力及优越性的明确化
3、 中药联合抗生素作用研究的不断深入
（五）中药增效抗生素的研究
研究目的：厚朴酚对耐药酶抑制活性的研
研究内容：1）体外实验证明厚朴酚通过对NDM-1的抑制作用恢复美罗培南的抑菌活性；2)通过分子模拟方法对由NDM-1与厚朴酚形成的复合物进行三维结构测定.3）图3预测厚朴酚和NDM-1之间的相互作用机制。
结论：厚朴酚通过与NDM-1酶结合，导致其失活来恢复美罗培南对大肠杆菌的活性。
1、肉桂醛提高了大肠杆菌ATCC 23739对四环素的敏感性（FIC值为0.3）。 肉桂醛协同增强所有大肠杆菌对红霉素的敏感性（FIC < 0.5），同时协同增加大肠杆菌ATCC 23739(02：0627)（FIC < 0.5）和大肠杆菌8WT（FIC = 1.0），肉桂醛可用作畜禽生产中抗生素抗性大肠杆菌的潜在抗菌剂。
2、黄芩素可配合头孢噻肟抑制ESBL阳性肺炎支原体。 但黄芩素只能通过抑制CTX-M-1的mRNA表达来部分抑制ESBL阳性细菌的抗性菌株。 同时，用黄芩苷单独处理时，活菌数量没有明显变化，这意味着黄芩苷通过非抑菌或杀菌机制表现出协同的抗菌作用。
3、实验目的：表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCg）与β-内酰胺抗甲氧西林耐药性的协同作用机制
实验内容：
1）第一次验证EGCg可以增强β-内酰胺抗甲氧西林的活性（图1 FIC≤0.5表明有协同作用）；
2）验证了EGCg对细菌细胞壁的作用机制。
3）EGCg与体内蛋白的结合率。
目的：研究黄芩苷与土霉素和四环素组合对金黄色葡萄球菌生长的体外协同作用。
方法：通过肉汤微量稀释法测定MIC，并根据浓度抑菌指数
（FICIs）的总和评价组合的效果。黄芩苷联合土霉素和四环素对金黄色葡萄球菌的体外抑制活性
结论：黄芩苷与土霉素和四环素组合，对10种试验菌株中的4种有协同作用，增强其对金黄色葡萄球菌的抗菌活性，包括甲氧西林和四环素抗性菌株
三、
1、中药协同抗生素对耐药大肠杆菌的作用研究
目的：为了筛选出中药单体能够减少抗生素耐药，提高抗生素疗效
2、与抗生素具有协同作用的中药的筛选
结果：筛选出2组具有协同作用的抗生素和中药为联合作用机制的研究提供基础。
3、中药A和抗生素B协同作用机制的初步研究
目的：为了验证中药A联合抗生素A对细胞壁的破坏作用
结论：联合用药细菌在8h全部死亡，单用抗生素菌死亡需要10-14h，单用中药细菌在12-16h，不含药物组死亡时间最长，说明联合用药对细胞壁具有破坏作用。
4、中药单体A联合抗生素A对细胞壁的破坏作用
结论：联合用药细菌在4h全部死亡，单用抗生素菌死亡需要8h，单用中药细菌在12h，不含药物组死亡时间最长，说明联合用药对细胞壁具有破坏作用。
5、中药减弱万古霉素诱导的肾小管LLC-PK1细胞毒性
中药通过抑制肾小管LLC-PK1细胞凋亡减弱细胞毒性
结论：中药通过减弱万古霉素诱导的LLC-PK1细胞凋亡、氧化应激、功能障碍，从而达到保护LLC-PK1细胞的目的，中药组合疗法可以作为预防万古霉素诱导肾毒性的有潜力和独特的方法，并具有减轻接受VCM治疗的患者中出现的耐药性潜力。
报告人——郝智慧
教授、博士生导师
农业部新兽药审评委员会委员
农业部耐药性监控与残留委员会委员
农业部兽药典委员会委员
农业部中药材专家指导委员会委员
注：（禁止更改转发，后果自负）